Ansia: scoperto un nuovo percorso cerebrale e potenziali cure
I disturbi d'ansia possono avere un profondo impatto sulla salute mentale e sulla qualità di vita delle persone che ne soffrono. Capire i circuiti neurali e i meccanismi molecolari che scatenano l'ansia può aiutare a sviluppare trattamenti farmacologici mirati ed efficaci. I recettori oppioidi delta (DOP), situati in regioni del cervello associate alla regolazione delle emozioni, svolgono un ruolo chiave nello sviluppo dell'ansia. Diversi studi hanno dimostrato gli effetti terapeutici degli agonisti del DOP in una vasta gamma di disturbi comportamentali. Uno di questi agonisti selettivi del DOP ha dimostrato di esercitare effetti "ansiolitici" o anti-ansia nei modelli animali, con effetti collaterali minimi.
- Recettori oppioidi delta (DOP): Proteine presenti in alcune aree del cervello coinvolte nella regolazione delle emozioni, tra cui l'ansia.
- Agonisti del DOP: Sostanze in grado di attivare i recettori oppioidi delta, mimando gli effetti di molecole naturali prodotte dall'organismo.
- KNT-127: Un agonista selettivo del DOP che ha mostrato effetti anti-ansia in studi su animali.
- Circuito PL-BLA: Un percorso neuronale che collega due regioni del cervello, implicato nello sviluppo di ansia e depressione.
- Test del labirinto a croce elevata (EPM): Un test comportamentale usato per valutare l'ansia nei roditori.
I disturbi d'ansia rappresentano una sfida significativa per la salute mentale e il benessere di chi ne soffre. Comprendere i meccanismi cerebrali e molecolari che scatenano l'ansia è fondamentale per lo sviluppo di trattamenti farmacologici mirati ed efficaci.
In questo scenario, i recettori oppioidi delta (DOP), situati in aree del cervello deputate alla regolazione emotiva, rivestono un ruolo chiave. Studi precedenti hanno evidenziato gli effetti terapeutici degli agonisti del DOP, ovvero molecole sintetiche in grado di legarsi selettivamente a questi recettori e imitare gli effetti di sostanze naturali prodotte dall'organismo, in una varietà di disturbi comportamentali.
Tra questi agonisti, il KNT-127 ha dimostrato proprietà ansiolitiche, ovvero riduce l'ansia, nei modelli animali con effetti collaterali minimi. Tuttavia, il suo meccanismo d'azione rimane poco chiaro, limitandone l'applicazione clinica su larga scala.
Per colmare questa lacuna un team dell'Università di Scienze di Tokyo, in Giappone, ha condotto una serie di esperimenti e studi comportamentali su topi da laboratorio. "Attualmente non esistono farmaci terapeutici che agiscono attraverso i recettori oppioidi delta (DOP)", spiega il Prof. Saitoh.
"I DOP sembrano esercitare effetti antidepressivi e ansiolitici attraverso un meccanismo d'azione diverso da quello dei farmaci psicotropi esistenti. Pertanto, gli agonisti del DOP potrebbero essere utili per il trattamento di malattie mentali resistenti alle terapie standard". Lo studio è stato pubblicato il 29 dicembre 2023 su Neuropsychopharmacology Reports.
Un circuito neurale che collega la "corteccia prelimbica" (PL) al "nucleo basolaterale dell'amigdala" (BLA) è stato collegato allo sviluppo di depressione e sintomi simil-ansia. Precedenti ricerche dello stesso team hanno dimostrato che il KNT-127 inibisce il rilascio di glutammato (un importante neurotrasmettitore) nella regione PL. Sulla base di queste osservazioni, gli scienziati hanno ipotizzato che l'attivazione del DOP da parte del KNT-127 possa sopprimere la trasmissione glutamatergica e attenuare il comportamento ansioso mediato dal circuito PL-BLA.
Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno sviluppato un modello di topo "optogenetico", impiantando un chip sensibile alla luce nella regione PL-BLA dei topi e attivando il circuito neurale mediante stimolazione luminosa. Successivamente, hanno valutato il ruolo dell'attivazione di PL-BLA sul comportamento ansioso innato e condizionato.
Per valutare l'ansia nei topi, è stato utilizzato il test del labirinto a croce elevata (EPM), che consiste in due bracci aperti e due bracci chiusi su lati opposti di un campo centrale aperto. È stato osservato che i topi con attivazione di PL-BLA trascorrevano meno tempo nella zona centrale e nei bracci aperti del labirinto rispetto ai controlli, comportamento coerente con uno stato d'ansia innata.
Successivamente, i ricercatori hanno valutato la risposta alla paura condizionata esponendo i topi a scosse elettriche ai piedi e posizionandoli nella stessa camera da shock il giorno successivo, senza però ri-somministrare le scosse. È stata registrata la risposta di "freezing" degli animali, che riflette la paura. È interessante notare che gli animali con attivazione PL-BLA e i controlli hanno mostrato comportamenti simili, suggerendo che vie neurali distinte controllino il comportamento ansioso innato e la risposta alla paura condizionata.
Infine, gli scienziati hanno esaminato gli effetti del trattamento con KNT-127 sul comportamento ansioso dei topi utilizzando il test EPM. Sorprendentemente, gli animali trattati con KNT-127 hanno mostrato un aumento della percentuale di tempo trascorso nei bracci aperti e nella zona centrale del labirinto, rispetto ai controlli. Questi risultati suggeriscono che il KNT-127 riduce il comportamento ansioso indotto dall'attivazione specifica del circuito PL-BLA.
Lo studio complessivamente evidenzia il ruolo dell'asse neuronale PL-BLA nella regolazione dell'ansia innata e la sua potenziale funzione negli effetti ansiolitici mediati dal DOP. Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere i precisi meccanismi molecolari e neurali sottostanti, al fine di sviluppare nuove terapie che mirano al DOP nel circuito PL-BLA.
Sottolineando le applicazioni cliniche a lungo termine del loro lavoro, il Prof. Saitoh afferma: "I circuiti neurali cerebrali su cui ci concentriamo in questo studio sono conservati negli esseri umani, e la ricerca di neuroimaging ha rivelato che la regione PL-BLA è iperattiva in pazienti con depressione e disturbi d'ansia. Siamo fiduciosi che la soppressione dell'iperattività in questa regione cerebrale usando terapie mirate al DOP possa esercitare effetti ansiolitici significativi negli esseri umani".
